压力荷尔蒙能通过多巴胺信号导致焦虑和对奖赏的漠视
压力大的时候，为什么你会感到焦虑，为什么你会茶饭不思？长期压力会引起与压力密切相关的皮质激素持续升高。持续升高的皮质激素会导致中脑边缘系统的功能缺陷，进而造成认知功能损伤及神经精神疾病的发生。作为中脑边缘系统关键脑区的腹侧被盖区，在动机和奖赏搜索行为中起到重要作用。然而，我们对皮质激素如何作用于腹侧被盖区多巴胺神经元，以及其对奖赏动机行为的影响知之甚少。
华东师范大学心理与认知科学学院刘帅研究员领导的研究团队于2020年12月28日，以Corticosterone Attenuates Reward-seeking Behavior and Increases Anxiety via D2 Receptor Signaling in Ventral Tegmental Area Dopamine Neurons 为题，在国际一流期刊Journal of Neuroscience在线发表了的研究成果。论文阐明了皮质酮在奖赏中枢腹侧被盖区多巴胺能神经元的作用机制和对焦虑及奖赏搜索行为的影响，为相关疾病的治疗提供了潜在的中枢靶点（图1）。
图1 皮质酮导致行为异常的神经机制示意图
研究首先使用奖赏搜索任务范式和焦虑样行为测试范式，测试了行为表型的变化（图2）。在奖赏搜索任务中，皮质酮组动物会减少到明亮环境的食物区中去搜索高脂高糖食物的行为。在焦虑样行为测试中（十字高架迷宫），皮质酮组动物呈现出开放臂进入次数和时间的显著减少，体现出焦虑样的行为表型。研究也通过总运动距离的测量，排除了运动能力缺陷导致行为变化的因素。以上测试发现，长期皮质酮组动物会表现出升高的焦虑样行为和下降的奖赏搜索行为。
图2 长期皮质酮组动物表现出升高的焦虑样行为和下降的奖赏搜索行为
中脑腹侧被盖区多巴胺能神经元在奖赏搜索行为及情绪障碍（包括焦虑样行为）中扮演重要角色。长期皮质酮组动物的行为异常，是否与这些多巴胺能神经元的活动改变有关？通过对这类神经元进行离体全细胞电生理的记录，发现在长期皮质酮组动物中，多巴胺能神经元兴奋性显著降低——在一定的时间内，相同的刺激会诱导出更少的动作电位。除此之外，通过两种电生理方法的测量，发现兴奋性输入的信号传递也发生了下降的现象（图3）。
图3 长期皮质酮组动物腹侧被盖区多巴胺能神经元兴奋性和信号传递下降
那么为什么中脑腹侧被盖区多巴胺能神经元的活动会在长期皮质酮组动物上发生变化呢？研究通过测试神经元表面兴奋性递质受体电生理功能和内源性大麻素水平，排除了这两种可能因素。经过对前人文献的分析发现，腹侧被盖区多巴胺能神经元的胞体及其兴奋性输入的轴突末梢均存在多巴胺二型受体，多巴胺二型受体受到胞体周围释放的多巴胺激活从而产生自抑制，这极有可能是皮质酮组动物多巴胺神经元的兴奋性及兴奋性输入信号降低的原因。
为了证实这个假设，研究通过电化学的方法检测了腹侧被盖区神经元胞体周围的多巴胺含量，发现长期皮质酮组动物腹侧被盖区的多巴胺浓度显著增加。那么，长期皮质酮动物腹侧被盖区多巴胺浓度升高，是否和多巴胺能神经元兴奋性和兴奋性传入信号降低这两个现象之间存在因果关系？研究进一步使用多巴胺二型受体拮抗剂舒必利（Sulpiride，用于治疗精神分裂症及抑郁症相关疾病），来特异性阻断多巴胺作用的信号通路，结果发现多巴胺神经元的兴奋性及兴奋性传入信号得到恢复。这些测试结果表明，长期皮质酮组动物腹侧被盖区异常升高的多巴胺可作用于多巴胺二型受体通路，降低多巴胺能神经元兴奋性及兴奋性输入信号（图4）。
图4 皮质酮引起中脑腹侧被盖区多巴胺含量升高，舒必利能恢复多巴胺神经元兴奋性及其兴奋性输入
在阐明了长期皮质酮对腹侧被盖区多巴胺能神经元作用机制的情况下，我们是否可以利用该机制阻断皮质酮组动物异常升高的多巴胺神经元自抑制来恢复其行为呢？研究将舒必利微量注射入动物的腹侧被盖区，行为学结果表明其确实能够有效改善长期皮质酮组动物的奖赏搜索行为及焦虑样行为。在使用行为学操作箱测试基于努力的动机行为研究中，微量注射舒必利至腹侧被盖区未能改变皮质酮组动物下降的动机水平，说明可能还有其他神经机制参与皮质酮介导的动机调控。研究同时也表明该药理学操作并不会影响其运动能力。这些结果提示了腹侧被盖区的多巴胺二型受体可以作为一个治疗皮质激素导致认知功能异常的潜在靶点（图5）。
图5 微量注射舒必利至腹侧被盖区能够恢复奖赏搜索行为并降低焦虑样行为
华东师范大学心理与认知科学学院博士研究生彭贝贝为论文的第一作者，研究生徐启宽，刘婧，Sophie Guo和卡尔加里大学的Stephanie Borgland教授对本项研究做出了重要贡献和支持，刘帅研究员为论文通讯作者。本研究的合作单位包括：上海市长宁区精神卫生中心，华东师范大学-纽约大学脑与认知科学联合中心（上海纽约大学），卡尔加里大学霍奇基斯脑研究所。该研究课题受到国家自然科学基金项目(31800856)，上海市浦江人才计划（18PJ1402600），上海市卫生和计划生育委员会重点专项(ZK2015B01)，上海市卫生和计划生育委员会项目基金(201540114)和加拿大健康研究院项目（FDN-147473）的支持。
论文全文信息：
Peng, B., Xu, Q., Liu, J., Guo, S., Borgland, S. L., & Liu, S*.(2020). Corticosterone Attenuates Reward-seeking Behavior and Increases Anxiety via D2 Receptor Signaling in Ventral Tegmental Area Dopamine Neurons. Journal of Neuroscience. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2533-20.2020.
https://www.jneurosci.org/content/early/2020/12/22/JNEUROSCI.2533-20.2020