[学术报告] 11月13日 Identification of E3 protein ubiquitin ligases as cancer drug targets

报告人：陈策实博士，美国Albany Medical College助理教授。

时间：2007.11.13上午10：00――11：30

地点：闵行校区实验楼B楼307报告厅

内容简介：WWP1，是一种包含HECT域的E3蛋白泛素连接酶，以前的研究表明WWP1在一部分前列腺癌和乳腺癌细胞中频繁扩增和过表达。虽然一些蛋白如TβR1, Smad2, KLF5和p53已经被认为是WWP1的底物，但是，WWP1在癌症中起作用的机制仍不甚清楚。p63作为p53转录因子家族中的一员，它通过调节细胞凋亡和细胞粘附在癌症发展中起重要的作用。用交变启动子，p63可以被表达为TAp63和ΔNp63。越来越多的证据表明，TAp63使细胞对凋亡敏感，而ΔNp63则起相反的作用。现在已经知道，p63蛋白是通过泛素－蛋白酶体的途径降解的。在本研究中，我们证明WWP1结合、泛素化进而破坏TA63α和Δ63αΝp。蛋白质相互作用发生在p63的PY基序和WWP1的WW域之间，主要是在第一个WW域。p63的PY基序的变异消除了p63和WWP1间的相互作用，使得p63免于WWP1的降解。在MCF10A 和184B5乳腺上皮干细胞系中，通过siRNA使得WWP1表达水平降低，从而增加了内源 ΔΝp63α的水平，并赋予了其抗阿霉素诱导的细胞凋亡的特性。另一方面，WWP1的表达水平的降低增加了TAp63α的水平，并以p53非依赖的方式诱导在HCT116克隆癌细胞系中的细胞凋亡。最后，p63的蛋白表达水平，尤其是ΔΝp63α的表达水平是与WWP1在前列腺癌和乳腺癌细胞系中的表达水平相互关联的。这些数据表明，WWP1在促进癌症发展中和在通过以不同的p63蛋白为降解靶标来调节细胞存活中具有相关的作用。